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Presentación del caso clínico:

Mujer de 16 años con hepatitis autoinmune en estadio cirrótico, anemia hemolítica y proteinuria.” a cargo de

Dra. Celeste Soldevila

La discusión de este seminario corresponde al 7 de Mayo de 2015 a cargo de

Dra. Mariana Burgos

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución |

A modo de resumen, estamos frente a una paciente joven con diagnóstico hace 3 meses de cirrosis hepática secundaria a hepatitis autoinmune (HAI), nefropatía y anemia hemolítica autoinmune (AHAI).

En contexto del diagnóstico de su hepatopatía y AHAI recibe tratamiento corticoideo (prednisona a dosis de 60 mg/ día), con mejoría de las enzimas hepáticas. Se intenta e descenso paulatino corticoideo con evidencia de un nuevo brote inflamatorio (aumento acusado de las transaminasas).

Al mes de haber comenzado el tratamiento se recibe el resultado de orina de 24 hs. Con proteinuria en rango nefrótico (6 gr/ día), la cual se repite con evidencia de proteinuria leve a la actualidad (0, 2 gr./ día).

Como objetivos de mi discusión me planteo:

•  En cuanto a la cirrosis: reevaluar el diagnóstico de HAI y si se trata de una HAI refractaria al tratamiento.

•  En cuanto al síndrome nefrótico: considerar la nefritis lúpica.

•  En cuanto a la AHAI: reevaluar el diagnóstico en relación a lupus eritematoso sistémico (LES) y HAI.

•  Indicación de trasplante hepático.

•  Consideraciones finales.

La cirrosis hepática es la etapa final de todas las enfermedades crónicas del hígado.

Clínicamente, inicialmente puede ser subclínica, o presentarse en los estadios finales con las complicaciones de hipertensión portal e insuficiencia hepatocelular.

En los exámenes complementarios destaca: hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia y como manifestación de insuficiencia hepática: prolongación de los tiempos de coagulación e hipoalbuminemia. En las imágenes se visualiza un hígado con características de hepatopatía crónica.

Múltiples scores se han diseñado a fin de estimar pronóstico para definir conductas terapéuticas. El más utilizado en la práctica clínica y en estudios de investigación es la Clasificación de Child- Pugh. Nuestra paciente presenta un estadio C, lo cual, me parece importante destacarlo, dado el mal pronóstico de su enfermedad, esto implica una sobrevida del 45% y 35% al año y a los dos años, respectivamente.

Múltiples son las causas que pueden culminar con un hígado en estadio cirrótico, destacan: causas virales, autoinmunes, enfermedades genéticas, vasculares, hepatotóxicos, entre otros.

En nuestra paciente se pueden descartar la mayoría, de ellas, siendo la hepatitis autoinmune una de las etiologías a considerar.

La HAI es una hepatopatía de etiología desconocida, caracterizada por actividad necroinflamatoria crónica y fenómenos inmunológicos, autoanticuerpos circulantes y una concentración elevada de gammaglobulina sérica.

La clasificación actualmente aceptada de la HAI se basa en el tipo de autoanticuerpos circulantes presentes en el momento del diagnóstico. Se han descrito dos formas principales:

HAI tipo 1 : se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos antinucleares ( ANA ) y/o autoanticuerpos antimúsculo liso ( smooth-muscleantibody , SMA ), cuya especificidad es mucho mayor si se comprueba que son antiactina. (Títulos = 1:320 casi siempre reflejan la presencia de anticuerpos antiactina).

HAI tipo 2 : se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos antimicrosoma de hígado y riñón de rata tipo 1 ( liver-kidney-microsome-antibody , LKM1 ).

La enfermedad afecta habitualmente al hígado de manera exclusiva aunque ocasionalmente puede cursar asociada a otros procesos autoinmunes, dentro de las que destacan: tiroiditis (10%), diabetes (7%), Enfermedad inflamatoria Intestinal (8%). Pero se puede asociar también en un menor porcentaje a LES, glomerulonefritis, anemia hemolítica autoinmune, entre otras.

Clínicamente tiene un curso fluctuante, con presentación heterogénea desde formas asintomáticas hasta cuadros muy sintomáticos, incluyendo formas de fracaso hepático agudo (10%). La forma más frecuente de presentación es similar a una hepatitis aguda prolongada. La persistencia de ictericia o coluria, sin etiología clara de hepatitis aguda viral, obliga a descartar este proceso. En otras ocasiones, se presenta con síntomas inespecíficos tales como astenia, anorexia, náuseas, dolor abdominal, malestar general, artritis de pequeñas articulaciones, retraso en la menarca o amenorrea. Raramente, puede presentarse como hemorragia digestiva secundaria a hipertensión portal, en pacientes que han presentado formas subclínicas durante largos periodos, que han pasado inadvertidas.

El diagnóstico se basa en criterios positivos y negativos determinados por el grupo Internacional de HAI.

Nuestra paciente presenta autoanticuerpos positivos, bioquímica compatible, Ig G aumentada, marcadores virales negativos, y no presenta el antecedente de haber estado expuesta a hepatotóxicos. No contamos con anatomía patológica. De todas formas considero que éste es un diagnóstico definitivo.

El tratamiento inmunosupresor se debe proporcionar a todo paciente con HAI moderado o grave, a los pacientes jóvenes, a aquellos con enfermedad sintomática, en aquellos con cirrosis y en aquellos con actividad histológica.

La administración de prednisona en monoterapia y la combinación de prednisona más azatioprina constituyen opciones de tratamiento viables para la inducir la remisión de la enfermedad y en aquellos en recaida.

Se puede emplear prednisona en dosis inicial de 40- 60 mg/ día y realizar reducción gradual a 20 mg/ día en transcurso de 4 semanas.

El tratamiento estándar se debe continuar hasta la normalización del nivel sérico de transaminasas, de la concentración de bilirrubina total, del nivel de globulina o de Ig G y que la histología hepática no exhiba actividad inflamatoria.

En nuestra paciente cuando se intenta el descenso corticoideo se presenta un nuevo pico de transaminasas como expresión de un brote de actividad inflamatoria.

Ante la agresividad del cuadro en ella, la imposibilidad de controlar los síntomas sólo con esteroides y la presencia de manifestaciones sistémicas como son: la anemia hemolítica y la nefropatía, me pregunto cuál es el tratamiento de elección de segunda línea.

Se plantea como alternativa terapéutica el rituximab. Si bien la HAI es una enfemedad mediada por la inmunidad celular, se vio que los anticuerpos monoclonales anti CD 20, son una alternativa terapéutica con resultado alentadores. El mecanismo de acción en esta enfermedad no es bien conocido, pero hay reporte de casos que han mostrado buenos resultados.

“Successful Treatment of Refractory Autoimmune Hepatitis With Rituximab” es una trabajo donde se exponen un reporte de 2 casos del uso de rituximab en pacientes con HAI y recaída o falta de respuesta con el tratamiento convencional, en quienes el uso de rituximab evidenció una mejoría tanto analítica como histológica de la afectación hepática.

Por otro lado, me pregunto qué asociación hay entre hepatopatía y LES.

El 25 % de los pacientes con LES presentan alteraciones hepáticas en algún momento de la evolución. La presencia de hepatomegalia varía según las distintas series en un rango de 12- 55 %. Lo más frecuente es que se presente con hipertransaminasemia asintomática.

“Challenge of liver disease in systemic lupus erythematosus: Clues for diagnosis and hints for pathogenesis.” Es una revisión de trabajos donde se evalúa la asociación de LES y afectación hepática.

En base a los hallazgos, se distinguen 3 tipos principales de afectación:

•  Hepatopatía asociada a LES (Hepatitis): Más frecuentemente se trata de una hepatopatía subclínica: hipertransaminasemias asintomáticas, generalmente coincidentes con los brotes de la enfermedad. Cuando se presenta con una hepatopatía crónica progresiva hay que descartar otra condición subyacente como: infección por VHB, VHC, VHE, VEB, hepatotóxicos, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria. Se ha asociado a la presencia de Ac. Antiribosomal P (+) pero estudios recientes no han demostrado dicha asociación, por lo que no debe ser utilizado como un elemento diagnóstico, a la actualidad.

•  Superposición de LES con otras enfermedades autoinmunes: Cirrosis biliar primaria, HAI. Si bien la asociación de LES y enfermedades autoinmunes del hígado es poco frecuente hay reportes de casos de dicha asociación. En todo paciente lúpico con alteraciones hepáticas es una condición a considerar. El diagnóstico de LES y HAI puede ser difícil porque comparten manifestaciones clínicas y serológicas como son: poliartralgias, Ig G, ANA, ASMA, Anti Ribosomal (+). Muchas veces para definir diagnóstico es necesario el estudio histológico del hígado. Por otro lado la presencia de Anti ds ADN- Anti Sm son específicos de LES, lo que orientan hacia dicha patología, como ocurre en nuestra paciente.

•  Daño hepátio no inmune en relación a LES: secundarios a hepatitis virales (más frecuentemente VHC), Lesiones hepáticas secundarias a hipercoagulabilidad (Síndrome antifosfolipídico), hepatotoxicidad por drogas/ tóxicos.

Por las manifestaciones clínicas y los hallazgos serológicos, se plantea en nuestra paciente el diagnóstico de LES.

El LES es una enfermedad autoinmune multisistémica donde el daño está mediado por el depósito de autoanticuerpos y complejos inmunitarios. La prevalencia varía ampliamente: 64- 159/ 100.000 hab. Es mucho más frecuente en la mujer, en una relación mujer: hombre 9: 1.

Los criterios diagnósticos clásicos son 11, se considera confirmación diagnóstica la presencia de 4 o más simultáneamente.

Nuestra paciente no presenta manifestaciones cutáneas, úlceras orales, ni trastornos neurológicos.

Con respecto a la artritis al ingreso presentaba signos de sinovitis, aunque la paciente niega artralgias, esta sintomatología puede encontrarse enmascarada por el tratamiento esteroideo. Podría ser un criterio a incluir.

Con respecto a la serositis, el derrame pleural puede interpretarse secundario al síndrome ascítico edematoso y la hipoalbuminemia; y pudo haber mejorado con el tratamiento diurético.

Con respecto al trastorno renal creo que es un criterio diagnóstico a considerar en ella. La nefritis lúpica afecta a un 75% de los pacientes con LES en algún momento de la evolución. La manifestación de la afectación renal va desde una proteinuria leve asintomática a glomerulonefritis rápidamente progresiva. Las indicaciones de biopsia renal son: hematuria inexplicable, cilindros celulares, proteinuria > 0, 5 gr/ día, deterioro de la función renal. La utilidad de la misma radica en que permite confirmar el diagnóstico, evaluar la actividad de la enfermedad y determinar el pronóstico y el tratamiento apropiado. Hay 5 clases de nefritis lúpica de acuerdo a los hallazgos histopatológicos: I- Nefritis mesangial mínima, II- Nefritis mesangial, III- Nefritis proliferativa focal, IV- Nefritis proliferativa difusa, V- Nefritis membranosa. La manifestación clínica es variable y se relaciona con los hallazgos histológicos, puede presentarse con hematuria, síndrome nefrítico, síndrome nefrótico, en asociación o no de deterioro de la función renal. Como síndrome nefrótico se pueden presentar todas las clases, a excepción de la clase I. Por la evolución de nuestra paciente con mejoría sólo con corticoides, considero que pudo haber presentado una nefritis mesangial, que si bien puede manifestarse con síndrome nefrótico hasta en un 25% de los casos, generalmente los valores de proteinuria son menores a 1 gr/ día. En cuanto a las clases restantes, la evolución suele ser menos favorables y se requieren terapéuticas inmunosupresoras más agresivas con el agregado de ciclofosfamida; y aún así suelen evolucionar a la falla renal, por lo que considero este diagnóstico más alejado. En este contexto me pregunto si nuestra paciente tuvo o no una nefritis lúpica. A favor tenemos una orina de 24 con proteinuria en rango nefrótico y la seopositividad de Ac. anti- ADN, en contra contamos con una orina aislada de esa misma internación sin proteínas y la respuesta favorable sólo con corticoides vía oral.

Con respecto a los trastornos hematológicos: la leucopenia y trombocitopenia pueden ser secundarios a su cuadro hepático y la presencia de esplenomegalia. Presenta de todas formas un cuadro compatible con AHAI: que se caracteriza por la destrucción de glóbulos rojos por Ac. dirigidos contra antígenos de la membrana. Es poco frecuente con una incidencia de 0, 8/ 100000/ anual y una prevalencia de 17/ 100000 hab. El diagnóstico se basa en la presencia de anemia, aumento de los reticulocitos, hiperbilirrubinemia, aumento de la LDH y prueba de COOMBS directa positiva, con una sensibilidad del 95%. Se clasifica en AHAI primaria (50% de los casos) y secundaria principalmente a procesos linfoproliferativos (20%) y enfermedades auoinmunes (20%). Dentro de este grupo destaca en primer lugar el LES. Por otro lado, si bien hay escasos reporte de casos, también se puede asociar a HAI, con menos frecuencia. El tratamiento de primera línea se basa en el uso de corticoides a dosis inmunosupresoras. En caso de recidiva (como parece ser el caso de nuestra paciente) se debe agregar otro inmunosupresor, siendo de elección el uso de rituximab.

Con respecto al trastorno inmunitario: nuestra paciente presenta Anti ADN nativo y Anti- Sm positivos. El anti ADN Se encuentra en un 70% de los pacientes y el Anti- Sm sólo en un 25%. Por ende su ausencia no invalida el diagnóstico, pero al ser tan específicos su presencia hace el diagnóstico de LES probable.

Finalmente nuestro paciente tiene ANA en altos títulos. La principal utilidad de este autoanticuerpo radica en su alto valor predictivo negativo, ya que está presente hasta en un 95% de los pacientes con LES.

Ante estos hallazgos, si bien se superponen manifestaciones clínicas y hallazgos serológicos con su cuadro de HAI, considero el diagnóstico de LES altamente probable.

Por el estadio y la gravedad del cuadro hepático en nuestra paciente me pregunto si nuestra paciente cumple con criterios de trasplante hepático. El trasplante hepático es el tratamiento de elección en hepatopatías agudas o crónicas cuando se hayan agotado otras alternativas terapéuticas y cuando la esperanza de vida estimada al año sea inferior a la que se prevea con el trasplante. La sobrevida promedio post- trasplante en el primer año de 80%, y de 65-70% a 5 años. Las mayores dificultades se plantean con la diferencia entre órganos disponibles para trasplante y los pacientes en lista de espera, lo que determina un continuo debate sobre los criterios de selección y el momento adecuado del trasplante. En las enfermedades hepáticas terminales se considera como criterio de inclusión: cirrosis estadio Child C o estadio Child B con encefalopatía o ascitis. Una mención especial merece el trasplante de emergencia, el cual está indicado cuando existe un importante compromiso de vida a causa de una falla hepática fulminante, falla primaria del hígado o trombosis de la arteria hepática del hígado trasplantado. El score de MELD es un excelente predictor de mortalidad en la insuficiencia hepática aguda de varias etiologías, y se utiliza para objetivar la misma y determinar la ubicación de los pacientes en la lista de trasplante.

En conclusión: estamos frente a una paciente joven con cirrosis hepática secundaria a hepatitis autoinmune, asociado a anemia hemolítica autoinmune y una probable glomerulopatía. Dichas manifestaciones clínicas en asociación a varios autoanticuerpos e hipocomplmentemia, sugerentes de LES. Con respecto a la afectación renal, me pregunto si nuestra paciente tuvo una nefritis lúpica, considero que es posible y pudo haber respondido a corticoides. A la actualidad persiste con proteinuria leve, considerando los riesgos de una biopsia renal en contexto de su coagulopatía, en mi opinión la misma debería realizarse en caso de nuevo brote renal (proteinuria > 0, 5 gr/ día), tomando los recaudos necesarios (transfusión de plaquetas, plasma y control tomográfico). SUGIERO: Tratamiento de sostén y nutrición por su hepatopatía + apoyo psicológico. Seguimiento estrecho: función renal, sedimento urinario. Continuar con Corticoides a 60 mg/ kg/ día. Evaluar el uso de otro inmunosupresor para control del cuadro inflamatorio hepático y AHAI. Todas estas medidas a la espera del trasplante hepático, única terapéutica disponible que podrá modificar su sobrevida.

Bibliografía:

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•  Diagnóstico y tratamiento de la Hepatitis autoinmune. Guías de referencia ráida.Catálogos maestro Guías de referencia rápida. Catálogo maestro de guías de práctica clínica (México) IMSS 701- 13.

•  Successful Treatment of Refractory Autoimmune Hepatitis With Rituximab. Daniel D ' Agostino, Alejandro Costaguta, and Fernando Álvarez. PEDIATRICS (ISSN Numbers: Print, 0031-4005; Online, 1098-4275).

•  Challenge of liver disease in systemic lupus erythematosus: Clues for diagnosis and hints for pathogenesis. Fernando Besso ne, Natalia Poles, Marcelo G Roma. World J Hepatol 2014 June 27; 6(6): 394-409.

•  Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Luis Alonso González Naranjo, Gloria María Vásquez Duque, Oscar Uribe Uribe, Luis Alberto Ramírez Gómez. Rev.Colomb.Reumatol. vol.13 no.4 Bogotá Oct./Dec. 2006.

•  Autoanticuerpos más frecuentes en enfermedades del tejido conectivo.   Dra. Miryam Sandra Fernández. Revista de la Sociedad de Medicina Interna   de Buenos Aires.

•  “Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic anemia”. Garrett F. Bass, Emily T. Tuscano, Joseph M. Tuscano. Autoimmunity Reviews (2013).

•  “Tratamiento de las anemias hemolíticas autoinmunes”. Dra. María Elena Váldes. Revista Cubana de Inmunología y Hematología. 2013; 29(4).

•  Trasplante Hepático. Rosa M. Pérez A., Edgar Sanhueza B., Bessie Hunter M., Rodrigo Zapata L. Guía de trasplante chileno (Cap. X).

•  Indicaciones de trasplante hepático. Mª Trinidad Serrano, Sara Lorente , Agustín García-Gil . Guía Asociación Española.

 

 

 

 

 

 

 

Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

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