Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución |

En el día de la fecha, el caso a discutir es el de una paciente de 21 años de edad, inmunocompetente, que cursó internación en su localidad de origen por celulitis orbitaria derecha, por lo que realizó antibioticoterapia empírica inicial con vancomicina y piperacilina-tazobactam. Como complicación, presentó bacteriemia a Staphylococcus aureus meticilino-resistente, descendiendo antibioticoterapia a trimetoprim-sulfametoxazol según sensibilidad del aislamiento. La paciente desarrolla posteriormente una neumonía intrahospitalaria de base pulmonar izquierda, con sospecha de embolia séptica pulmonar. La paciente es derivada a nuestra institución para evaluación oftalmológica, decidiendo a su ingreso ampliar esquema antibiótico a vancomicina, linezolid y meropenem, por presencia de signos de sepsis y mala evolución local a nivel orbitario. Se realiza drenaje del foco infeccioso a cargo de Oftalmología, y se realiza ecopleura sin derrame pleural significativo, y ecocardiograma transtorácico sin evidencia de vegetaciones. Se obtiene vancocinemia en rango subóptimo realizando ajuste de dosis, y se obtienen hemocultivos de control que resultan negativos. La paciente evoluciona posteriormente afebril, con mejoría clínica global.

Como objetivos de la presente discusión propongo analizar:

•  Evolución histórica del Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR) adquirido en la comunidad y hospitalario.

•  Infecciones invasivas por SAMR.

•  Opciones terapéuticas y recomendaciones actuales. Monitorización del tratamiento.

•  Indicación de ecocardiograma transesofágico en bacteriemia a SAMR.

•  Resistencia antibacteriana. Portación de SAMR en nuestro medio hospitalario.

•  Consideraciones finales.

Evolución histórica del Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR) adquirido en la comunidad y hospitalario.  

El Staphylococcus aureus es un coco Gram positivo responsable de infecciones producidas tanto en la comunidad como en el ámbito hospitalario. Este microorganismo fue descubierto en el año 1880, presentando a los largo de estos 130 años importantes cambios evolutivos, producto de la presión selectiva ejercida por los distintos antibióticos empleados para su tratamiento.

Este microorganismo fue tratado por primera vez con penicilina en la década de 1940, apareciendo cepas resistentes tan solo 10 años después. Asimismo, tras la introducción de la meticilina en la terapéutica (1959), se identificaron resistencias de forma casi inmediata. Los primeros brotes de infección nosocomial por SAMR se describieron en hospitales europeos al inicio de los años sesenta, y desde entonces, ha presentado un incremento progresivo de su prevalencia, con propagación a nivel mundial, tanto a nivel hospitalario como comunitario, produciendo una amplia variedad de entidades clínicas.

Se han identificado dos cepas de SAMR, según este sea adquirido en el hospital (SAMR - AH), o en la comunidad (SAMR - AC), con diferentes perfiles a nivel clínico, epidemiológico y microbiológico. A continuación se detallan las diferencias entre ambos:

Infecciones invasivas por Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR).

El SAMR produce una amplia variedad de entidades clínicas, como infecciones de partes blandas, endocarditis, bacteriemias, artritis, osteomielitis, neumonías y meningitis, entre otras.

Nuestra paciente en cuestión, presentó al menos 3 infecciones documentadas por este microorganismo ( celulitis orbitaria , bacteriemia y neumonía ), detallando a continuación las principales características de estas entidades.

La celulitis orbitaria es una infección que compromete a los tejidos contenidos en la cavidad orbitaria, respetando al globo ocular. Es importante distinguirla clínicamente de la celulitis preseptal o periorbitaria, con quien comparte la presencia de dolor, tumefacción y eritema a nivel palpebral, agregando además disminución de la agudeza visual, proptosis, y oftalmoplejía. Si bien el diagnóstico es clínico, el uso de neuroimágenes permite confirmar dicho diagnóstico y detectar complicaciones como abscesos subperiósticos, compromiso del nervio óptico, tromboflebitis del seno cavernoso, y/o abscesos a nivel del Sistema nervioso central, entre otras.

El Staphylococcus aureus es además la principal causa de bacteriemia , tanto en el ámbito hospitalario como en el comunitario. Puede afectar en forma secundaria a distintos sistemas del organismo, y en este contexto se asocia a una elevada morbimortalidad. Es importante distinguir dos conceptos:

•  Bacteriemia persistente : Presencia de hemocultivos positivos más allá de 72 hs. de iniciado el tratamiento ATB adecuado.

•  Bacteriemia complicada : Bacteriemia persistente recurrente, con evidencia de metástasis a distancia o endocarditis infecciosa.

El compromiso pulmonar secundario a SAMR puede ser primario manifiestándose como bronconeumonía con áreas de necrosis, cavitación y formación de neumatoceles, y secundario a sepsis o bacteriemia presentándose usualmente con microabscesos pulmonares bilaterales. Si bien esta es la forma de presentación más característica, en ocasiones puede manifestarse como neumonías lobares, por coalescencia de los sitios de siembra hematógena, como en el caso de nuestra paciente.Es fundamental considerar el compromiso pulmonar secundario en caso de bacteriemia persistente, signo-sintomatología respiratoria, y/o persistencia del síndrome febril.

Opciones terapéuticas y recomendaciones actuales. Monitorización del tratamiento.  

Las infecciones por SAMR han experimentado en los últimos años importantes cambios a nivel epidemiológico, microbiológico y farmacológico, que condicionan la elección del tratamiento antibiótico.

El tratamiento de elección para estas infecciones continúa siendo la vancomicina . No obstante, se ha evidenciado un incremento del fallo terapéutico de esta droga, adjudicado a diversos factores:

•  Lenta acción bactericida de la droga.

•  Emergencia y evolución del patrón de resistencias, tanto a nivel hospitalario como comunitario.

•  Pobre penetración tisular de la droga.

•  Inadecuada remoción de factores mecánicos (dispositivos, abscesos).

•  Falta de interferencia con la producción de toxinas (como la Leucocidina de Panton-Valentine -PVL-, responsable de la importante necrosis tisular producida en ciertas infecciones por este microorganismo).

•  Inadecuado uso de parámetros de farmacocinética y farmacodinamia (FC/FD), que rigen la eficacia de los antimicrobianos.

Al respecto de esto último, el siguiente cuadro ilustra la relación entre la concentración sérica de la vancomicina (vancocinemia), y el tiempo en que es administrada.

Se puede observar la curva de vancocinemia, presentando al inicio de su administración una concentración plasmática máxima (pico), y posteriormente, una disminución en la curva, en función de la excreción del fármaco (valle). Para una determinada concentración inhibitoria mínima de la droga - CIM - (línea transversal), el área bajo la curva representa el tiempo en que dicha droga alcanza concentraciones terapéuticas.

En caso de presentar CIM más altas, el área bajo la curva disminuirá en forma exponencial, siendo menor el efecto terapéutico, y requiriendo además dosis mayores de la droga para alcanzar esta concentración inhibitoria mínima, potenciando la aparición de efectos adversos.

Una forma de expresar esto, es el cociente entre el área bajo la curva a lo largo de 24 hs (ABC 24h ) y la concentración inhibitoria mínima (CIM) de la cepa causal de la infección (ABC 24h / CIM). Los estudios que han analizado la relación entre los parámetros FC/FD de la vancomicina y la evolución clínica de la infección por SAMR, indican que un valor de ABC 24h / CIM superior a 400 se asocia con una mayor probabilidad de curación clínica, pero es necesario llegar a valores de 800 para asegurar la erradicación bacteriológica. Con objetivo de simplificar este cálculo, a modo de ejemplo, para un paciente que recibe vancomicina en perfusión continua a dosis que generan una concentración sérica de 20mg/l, sostenida a lo largo de 24 hs, su ABC 24h es de 480 (20mg/l x 24hs). Si la CIM de vancomicina de la cepa causal de la infección es < 1, el cociente ABC 24h / CIM alcanza un valor óptimo (>400). En cambio, frente a cepas con CIM >2, para alcanzar el mismo cociente sería necesario mantener la concentración sérica de vancomicina durante 24 horas al menos entre 30 y 40 mg/l, con mayor exposición a efectos adversos de la droga por las dosis crecientes requeridas.

Recomendaciones actuales .

La guía de tratamiento de infecciones por SAMR de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) del año 2011 postula:

•  Ajustar dosis de la vancomicina al peso, siendo la dosis recomendada de: 15-20 mg/kg/dosis cada 8-12 hs. EV, sin exceder los 2 gr. por dosis.

•  En infecciones severas (sepsis, meningitis, neumonía o endocarditis infecciosa): realizar una dosis de carga de 25-30 mg/kg. Esto se realiza por la lenta acción bactericida de la droga, para alcanzar de forma más rápida el pico de concentración de vancomicina, en infecciones de esta magnitud.

•  Los valores de vancocinemia recomendados son 15-20 µg/mL.   Debe solicitarse siempre en el valle de concentración, previo a la cuarta o quinta dosis. Está indicada su determinación únicamente en   infecciones severas, obesidad, falla renal y en pacientes que tienen volúmenes de distribución fluctuantes.

•  En infecciones por cepas de SAMR con CIM < 2 µg/ml la respuesta clínica del paciente debe determinar la continuidad del tratamiento con vancomicina. Con CIM mayores debe utilizarse un antibiótico alternativo a la vancomicina.

•  En caso de bacteriemia persistente, con falla del tratamiento con vancomicina, como terapia alternativa se sugieren altas dosis de daptomicina (10mg/kg/día) en asociación con rifampicina/gentamicina.

•  Los inhibidores de la síntesis de toxinas (PVL) como clindamicina y linezolid pueden ser agregados como terapia adyuvante en situaciones puntuales (por ejemplo, neumonía necrotizante o sepsis severa).

La guía de tratamiento de la infección producida por SAMR de la Sociedad Española del año 2008, comparte algunos puntos con la guía de la IDSA, pero plantea algunos conceptos en oposición.

•  Las bacteriemias por SAMR con CIM de vancomicina > 1,5 mg/l, no deben tratarse con vancomicina, siendo el tratamiento alternativo de elección la daptomicina.

•  El linezolid es el antibiótico de elección para el tratamiento de la neumonía y la infección del Sistema Nervioso Central producida por SAMR.

•  Al igual que las sugerencias de la IDSA, plantea que la infección por SAMR con necrosis tisular, probablemente por acción de la leucocidina de Panton Valentine (PVL), debe tratarse con linezolid o clindamicina asociada a otro antibiótico activo frente a SAMR.

A propósito del caso de nuestra paciente, en una publicación reciente del British Medical Journal , se ha comparado mediante un ensayo controlado y randomizado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol frente a vancomicina para infecciones severas por SAMR, no pudiendo alcanzar el primero la no-inferioridad como alternativa terapéutica, siendo esta diferencia particularmente marcada en pacientes con bacteriemia.

Como resumen, si bien la mayoría de las recomendaciones publicadas sugieren el uso de vancomicina, la monoterapia con esta droga no constituye una alternativa con la cual concuerden todos los especialistas, particularmente en pacientes graves y más aún cuando existan focos secundarios en los cuales su concentración no sea adecuada (pulmón, hueso, articulaciones,SNC). En este sentido, para el manejo de pacientes con neumonía por SAMR-AC, las ventajas farmacocinéticas exhibidas por linezolid, trimetoprim-sulfametoxazol o clindamicinapodrían determinar que estos antibióticos sean una buena alternativa, aunque debería tenerse en cuenta su menor actividad sobre bacteriemias, condición usualmente asociada a la infección pulmonar por SAMR-AC. Por lo cual, en pacientes graves con bacteriemia y foco infeccioso pulmonar secundario se sugiere el empleo de combinaciones de antibióticos , como por ejemplo, vancomicina más clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol o linezolid.

Por consiguiente, considero que el fallo terapéutico en el caso de nuestra paciente obedeció a la inadecuada elección terapéutica inicial.

Indicación de ecocardiograma transesofágico en bacteriemia a SAMR.

La afectación cardíaca es una complicación frecuente y grave de la bacteriemia por SAMR. Se estima que la misma se presenta hasta en un 15% de los casos.

El diagnóstico de Endocarditis infecciosa (EI) según los criterios de Duke modificados se basa en parámetros clínicos, microbiológicos y endocárdicos.

La indicación para la realización de un ecocardiograma transesofágico se basa en la sospecha clínica,de acuerdo a la presencia de manifestaciones clínicas compatibles con endocarditis.

Este cuenta con mayor sensibilidad en comparación con el abordaje transtorácico (92% versus 62% respectivamente), y no debe dejar de realizarse en las siguientes situaciones: ventana transtorácica limitada, válvulas protésicas, valvulopatía o antecedente de endocarditis previa, clínica sugestiva de endocarditis (fenómenos embólicos cutáneos, soplo nuevo), existencia de tromboflebitis o de metástasis séptica ,  persistencia de fiebre o bacteriemia al 3er día de tratamiento, b acteriemia a S. aureus .

Nuestra paciente presenta un ecocardiograma transtorácico dentro de parámetros normales. Si bien cuenta con criterio de realización de este estudio por abordaje trasesofágico (bacteriemia a S. aureus ), al haber presentado resolución del cuadro clínico con antibioticoterapia en menos de 4 días, el diagnóstico de endocarditis infecciosa puede ser rechazado mediante los criterios de Duke.

Resistencia antibacteriana.  

El panorama ante la emergencia de nuevas resistencias antibióticas es preocupante, constituyendo uno de los principales desafíos de la Infectología en nuestros tiempos.

La industria farmacéutica se ha desarrollado a la par de la emergencia de estas resistencias, creando nuevos antibióticosque se encuentran aún en distintas fases de prueba (dalbavancina, telavancina, ceftarolina, tedizolid, entre otros).

Sin embargo, dado que el uso de antibióticos es el principal determinante de resistencias, el uso racional de los mismos se convierte en la estrategia fundamental a implementar.

Si bien esto requiere de políticas aplicables a nivel institucional, es conveniente en nuestra práctica clínica cotidiana realizarnos ciertas preguntas antes de indicar un tratamiento antibiótico: ¿Necesita el paciente realmente este tratamiento?¿Existe evidencia clínico-analítica de infección bacteriana? ¿El antibiótico elegido es el adecuado? ¿Son correctos la dosis, vía y tiempo de administración aplicados? ¿Existen factores mecánicos que sea necesario remover (dispositivos/abscesos)?

Portación de SAMR en nuestro medio hospitalario.

Por último, considero importante destacar un estudio transversal realizado por miembros de la Cátedra de Microbiología de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNR, durante los años 2014 y 2015, que analiza la tasa de portación nasal de Staphylococcusaureus en trabajadores de la Salud del Hospital Provincial del Centenario.

Analiza una ‘ n' de 320 trabajadores de la Salud, obteniendo, entre otros resultados, que un 30% de los trabajadores de la Salud de nuestra institución son portadores nasales de S.aureus (24% meticilino-sensible y 6% meticilino-resistente).

Se trata de un reporte reciente y que aporta datos locales, con relevancia en nuestra práctica clínica cotidiana, y p one en evidencia la necesidad de realización de recomendaciones consensuadas para el tamizaje regular de S. aureus , así como de estrategias de descolonización.

Consideraciones finales .

Como resumen, estamos ante una paciente de 21 años de edad,inmunocompetente, que presenta una bacteriemia a Staphylococcus aureus meticilino-resistente, a punto de partida de una celulitis orbitaria, complicada con siembra embolígena a nivel pulmonar, sin respuesta a la antibioticoterapia inicial instaurada.

Luego de haber expuesto la importancia de la combinación antibiótica ante una infección severa por SAMR, con bacteriemia y focos secundarios en los que la vancomicina no alcanza adecuada penetrancia tisular, considero adecuado el esquema instaurado al momento de ingreso en nuestro nosocomio (vancomicina-linezolid-meropenem), ratificado por la respuesta clínica que la paciente manifestó posteriormente.

Dado que ha sido documentado el microorganismo responsable del cuadro clínico, sugiero disminuir el espectro antibacteriano, mediante la suspensión de meropenem. Asimismo, considero adecuado evaluar la necesidad de remoción local del foco a nivel orbitario, a cargo del Servicio de Oftalmología, con reevaluación imagenológica según evolución clínica.

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Imágenes del caso