Discusión  del caso clínico. | Presentación  |

Como objetivos me propongo:

• Describir las entidades que afectan con mayor frecuencia el sistema nervioso en pacientes HIV.
• Analizar la sensibilidad y especificidad de los métodos complementarios que utilizamos para el estudio del mismo.
• Evaluar efectos secundarios del TARV sobre el sistema nervioso central.
• Repasar el concepto de síndrome de reconstitución inmune.

1. Infecciones o neoplasias oportunistas.
2. Acción directa del VIH.
3. Mediada por el tratamiento antirretroviral.

Comenzaré describiendo las enfermedades oportunistas. En el caso del paciente con bajo recuento de CD4 y que se presenta con un déficit neurológico de instauración reciente, me planteo el diagnóstico de toxoplasmosis dado a que  la misma es la infección oportunista que con mayor frecuencia afecta a los pacientes VIH con una incidencia del 3 al 40%. La misma se presenta habitualmente como masa ocupante de espacio, dando signos de hipertensión endocraneana, cefalea, y déficits neurológicos. La metodología diagnóstica se basa en la resonancia de cráneo con gadolinio que evidencia por lo general  dos o más lesiones intra-axiales con anillo perilesional, subcortical preferentemente ganglio basal (imagen 1).

Las serologías para este germen no son de gran utilidad en pacientes HIV dado a que el dosaje de inmunoglobulina M, la cual denotaría infección aguda, presenta en la mayoría de los casos falsos negativos debido a la gran inmunosupresión. El diagnóstico definitivo es mediante biopsia  estereotáxica o a cielo abierto, la cual no es recomendada dado a que presenta aproximadamente una mortalidad del 8% y una morbilidad del 12 %. En algunos centros esta disponibles las PCR que presentan una sensibilidad de 50% y especificidad del 95%. Inicialmente no podría descartar esta entidad, deberíamos esperar el resultado de la resonancia de cráneo.

Como otra afección oportunista se encuentra el Criptococcus neoformans, el cual corresponde a la micosis sistémica más frecuente en el paciente VIH. Clínicamente se presenta de manera progresiva, con cefalea y signos meníngeos, puede provocar déficits neurológicos focales. Su diagnóstico se basa en la punción lumbar, la cual puede ser inespecífica, donde la falta de reacción inflamatoria conllevaría a un peor pronóstico. El paciente presenta tinta china negativa, la cual no descarta el diagnostico debido a que presenta una baja sensibilidad (65%). Pese a esto presenta látex y cultivo negativos, con lo que no sería un diagnóstico a tener en cuenta inicialmente dado a que la sensibilidad y especificidad de los mismos es mayor al 90%.

En tercer lugar planteo el diagnostico de tuberculosis, dado a que el VIH incrementa el riesgo de reactivación de infección tuberculosa latente y acelera la progresión después de la infección o de la reinfección. A nivel de sistema nervioso central, se puede manifestar como meningitis, absceso cerebral o tuberculoma. La realidad es que el paciente no presenta clínica compatible con una meningitis por tuberculosis, las características del líquido cefalorraquídeo y la tomografía de cráneo no muestran hallazgos compatibles con la misma. Por otro lado presenta pendiente el adenosin deaminasa en líquido cefalorraquídeo y los cultivos, los cuales son de poca utilidad en la práctica dado a que son de crecimiento lento. No lo considero un diagnostico probable en este caso.

La sífilis presenta una incidencia que varia del 3 al 60% en VIH, no la considero un diagnostico probable dado a la clínica, las características del liquido cefalorraquídeo que no son compatibles con meningitis bacteriana. Además presenta VDRL negativa, si bien presenta sensibilidad que no llega al 70%, debemos tener en cuenta que presenta cultivos bacterianos negativos.

Con respecto a los agentes virales, haré hincapié en la leucoencefalopatía multifocal  progresiva (LMP): se trata de una enfermedad desmielinizante originada por la destrucción de oligodendrocitos (célula productora de mielinización de axones en el SNC). Es causada por el virus JC (poliomavirus) que se adquiere generalmente en la infancia por vía respiratoria y se reactiva en situaciones de inmunodepresión. Afecta principalmente a pacientes con CD4 <100 células, como es el caso del paciente. La afectación del SNC en la leucoencefalopatia multifocal progresiva es de naturaleza multifocal y guarda relación con la ubicación de las lesiones desmielinizantes. Los 3 pilares clásicos (imagen 2) de la semiología son déficit motor, deterioro cognitivo y alteración visual, se ha señalado al primero como el más prevalente.

Un paciente inmunodeficiente con sintomatología neurológica multifocal subaguda y no regresiva, tras descartar otros agentes, en ausencia de fiebre  tiene  alta probabilidad de padecer LMP.

Su diagnóstico se basa en la clínica, en los métodos de imágenes, PCR virales y biopsia de lesiones. La resonancia magnética (Imagen 3) presenta mayor sensibilidad que la tomografía y evidencia lesiones desmielinizantes múltiples asimétrica, con ausencia de inflamación. Afecta a la sustancia blanca subcortical y periventricular más frecuentemente. En ocasiones se observa un realce periférico tenue, típicamente incompleto.  El efecto de masa es inusual, si ocurre es leve.  

En cuando a las PCR virales son de gran utilidad dado a que presentan especificidad del 90% y sensibilidad del 85%. Por último la biopsia que como mencione anteriormente no es aconsejable. El tratamiento de dicha entidad es con antirretrovirales. Lo considero un diagnóstico probable en el paciente dado a las manifestaciones sensoriales, motoras y cognitivas que presenta que fueron instaurándose de manera progresiva, estando pendiente las PCR y la resonancia de cráneo que ayudarían en el diagnóstico de esta entidad.

Otra afección de etiología viral es el linfoma primario de sistema nervioso central. Se trata de un linfoma no Hogdkin extranodal (LNH) producido por el virus Epstein-Barr. Representa la segunda entidad que se presenta con los efectos de una lesión en masa, y es causa del 20% al 30% de todas las lesiones focales del sistema nervioso central. Afecta principalmente a pacientes con CD4< 100 células, en los cuales el riesgo a padecer un LNH es hasta 200 veces mayor que en la población general. La clínica  es inespecífica con manifestaciones de efecto de masa: cefalea, alteración de la conciencia y de las funciones cognoscitivas o déficit neurológicos focales, convulsiones. El diagnóstico se basa en tres pilares: la resonancia de cráneo, las PCR virales y biopsia cerebral. Imagenológicamente se evidencian lesiones que pueden ser iso o hipointensas en T1, mientras las lesiones en T2 pueden ser hipo, iso o hiperintensas de localización supratentorial, con compromiso de cuerpo calloso, periventricular o periependimario. Las PCR virales que presentan sensibilidad del 90% y especificidad cercana al 95%. Si bien es un diagnóstico que no lo considero como el más probable, no podría descartarlo.

Como otras formas clínicas de  etiología viral se encuentran las encefalitis virales, las cuales no las considero como diagnostico inicial en este paciente dado a que las mismas presentan clínica  más agresiva y fulminante.

En segundo lugar describiré las afecciones en sistema nervioso central secundario al efecto directo del VIH.

Los ataques cerebrovasculares (ACV) se han reportado como complicación de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Sin embargo, es difícil atribuir un ACV aislado a la infección por VIH en ausencia de complicaciones médicas. Se ha propuesto que la infección por dicho virus predispone a un estado protrombótico dado  por una parte a la liberación del factor de necrosis tumoral que estimula al inhibir del activador del plasminógeno y por otro lado la glicoproteína 120 se une al endotelio con liberación del factor tisular lo que estimularía a la coagulación. También se han descripto casos de vasculitis de pequeño y mediano calibre, las cuales serian multifactoriales, encontrándose en relación a enfermedades oportunistas y consumo de drogas. Por otro lado en estadios avanzados de la infección se produciría vasculopatía no inflamatoria. Se han reportado en estudios histopatológicos estenosis de las arterias de pequeño calibre, dilatación de los espacios perivasculares, y depósito de pigmentos con mineralización de las paredes vasculares, e infiltrados celulares perivasculares.

Como otra afección producida por efecto directo del VIH en el sistema nervioso central se describe el deterioro neurocognitivos asociados a VIH, el cual comprende tres entidades:

El primero se define como la afección en dos o más dominios neurocognitivos con uno o más desvíos estándar  por debajo del promedio, que no interfiere con las actividades de la vida diaria. El deterioro cognitivo leve, es similar al anterior, sólo que presenta una leve a moderada interferencia en la actividades de la vida diaria. En el paciente consideraría como diagnóstico probable la demencia asociada a VIH, caracteriza por la tríada: declinación cognitiva, cambios conductuales y disfunción motora. La misma se desarrolla tardíamente cuando el recuento de linfocitos CD4< 200 células y es un proceso subagudo, cuyas características sugieren una demencia de tipo cortico-subcortical. Los síntomas cognitivos incluyen compromiso de la memoria a corto plazo, enlentecimiento mental y pérdida de la espontaneidad. Los cambios conductuales comprenden cambios de personalidad, apatía, irritabilidad y depresión. Por último los síntomas motores pueden ser evidenciados como torpeza o enlentecimiento motor fino, temblor y debilidad de miembros inferiores. El compromiso de la memoria, enlentecimiento mental, dificultad para la marcha y depresión son los  síntomas de presentación más frecuentes.

El diagnóstico es por descarte siendo fundamental descartar enfermedades oportunistas. Los test neuropsicológicos son importantes en el diagnóstico, no obstante aun no ha sido validado y normatizado ninguno de ellos para la evaluación.  La SADI propone el puntaje internacional de demencia por HIV (imagen 4).

La sensibilidad del mismo es elevada, aproximadamente del 90%, pese a esto la especificidad es menor al 50% con lo que ante un puntaje menor a diez se deben descartar otro tipo de demencias.

Para el diagnóstico se puede emplear  la Resonancia Magnética en donde se  aprecian áreas de desmielinización difusas o locales en los hemisferios cerebrales y cambios en los ganglios basales, atrofia difusa, simétrica, desproporcionada para la edad del paciente. El tratamiento se basa en antirretrovirales y los inhibidores de los recaptadores de serotonina han evidenciado muchos beneficios en estos pacientes. Dado al curso progresivo de la sintomatología lo considero un diagnostico probable en este caso.

Con respecto a los medicamentos usados para el tratamiento del VIH, incluyendo los inhibidores de la proteasa, puede influir como factor de riesgo adicional para desarrollar ACV en los pacientes con VIH, a través de un mecanismo protrombótico o por la inducción del síndrome de lipodistrofia, en el cual, ocurre una acumulación central de los lípidos y una depleción de los lípidos subcutáneos, secundario a cambios metabólicos que incluyen: resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y dislipidemia.  El paciente se encuentra realizando tratamiento antirretroviral hace dos meses y de manera irregular, no tomaría en cuenta este mecanismo de afección en este caso.

Por último comentare brevemente el síndrome de reconstitución inmune (SIRI). La Organización Mundial de la Salud lo define como un grupo de signos y síntomas que resultan de la capacidad de presentar una respuesta inmune a antígenos y organismos infecciosos asociados con la recuperación inmune. Presenta en el 10 al 25% de todos los pacientes de cualquier edad que inician la terapia antirretroviral.

Se puede presentar cuando un paciente: a) Ha sido tratado previamente por una infección oportunista que ya se había curado antes de recibir tratamiento antirretroviral. b) Inicia la terapia antirretroviral y se hace manifiesta una infección oportunista subclínica. c) Está bajo tratamiento para una infección oportunista y se agrava al iniciar la terapia antirretroviral. Los factores de riesgo para el mismo son los expuestos en la siguiente tabla:

El paciente presenta tres factores de riesgo: CD4<50 células, carga viral alta al inicio de la terapia y se encuentra recibiendo inhibidores de proteasa. La clínica  se manifiesta por agravamiento paradójico del estado clínico y lesiones con una respuesta inflamatoria exagerada y agrandamiento de las mismas, generalmente acompañadas de fiebre. Las lesiones pueden ser nuevas, como en las infecciones oportunistas subclínicas, agravarse si ya estaban presentes, o recaer si estaban aparentemente curadas. Los síntomas y signos presentes cuando se presenta el SIRI con daño en el sistema nervioso central son inespecíficos y pueden incluir: debilidad, palidez, alteraciones sensoriales, disnea, confusión, disartria, cefalea, ataxia, y alteraciones cognoscitivas en el habla y la marcha. Se deben cumplir ciertos criterios mínimos para definir un caso de IRIS; entre estos criterios se encuentran: a) asociación temporal entre el inicio de la terapia y el posterior desarrollo de los síntomas (usualmente, dentro de los 3 primeros meses); b) evidencia de una restauración inmune (respuesta virológica e inmune) demostrada por una disminución de la carga viral (> 1 log10 copias/ml) y aumento en el número de linfocitos T CD4, y c) presencia de signos y síntomas clínicos consistentes con un proceso inflamatorio. Como sabemos cumple con dos de los tres criterios, no contamos aun con nueva carga viral y recuento de CD4.

En cuanto al tratamiento la Organización Mundial de la Salud ha emitido las siguientes recomendaciones generales para el tratamiento: a) Continuar con la terapia antirretroviral. b) Tratar las infecciones oportunistas. c) Recordar que la mayoría de los síntomas del SIRI se resuelven espontáneamente en el transcurso de unas semanas, pero si las reacciones son graves o ponen en peligro la vida, puede requerirse el uso de ciclos cortos con corticosteroides para suprimir las reacciones inflamatorias exageradas. En algunos casos ha sido necesario suspender temporalmente la terapia antirretroviral cuando no hay mejoría o cuando hay síntomas neurológicos, aunque ésta medida conlleve riesgos al retrasar la recuperación del sistema inmune. Sin embargo, la medida puede ser útil, ya que se ha observado que disminuye la gravedad de la respuesta inflamatoria.

Este diagnostico lo considero probable dado a que el paciente presenta múltiples factores de riesgo para el mismo, especialmente el empeoramiento clínica posterior al inicio de los antirretrovirales, y aun no hemos podido descartar una enfermedad oportunistas.

Para finalizar considero que al tratarse de un paciente VIH con bajo recuento de CD4 es necesario descartar infecciones oportunistas con los estudios complementarios que se encuentran pendientes: resonancia de cráneo, PCR virales y serologías; una vez descartadas las misma, comenzar con la profilaxis que se encuentran disponibles. Por otro lado, considero que en este escenario, donde el paciente presenta afecciones progresivas e invalidantes, es menester hacer hincapié en el sustento familiar y realización de rehabilitación. Por último, bajo la sospecha de un síndrome de reconstitución inmune planteo si en este paciente será necesaria la realización de corticoides.

Bibliografía:

-Mandell, Douglas y Bennett. Síndrome de unmunodeficiencia adquirida. Enfermedades infecciosas, volumen 2, 5 edición, sección o, editorial Panamericana.

-Sociedad Argetina de infectología, Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de la infección por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas 2012. Capitulo XVII, síndrome de reconstitución inmune.

- Sociedad Argetina de infectología, Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de la infección por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas1012. Capitulo XXII, riesgo cardiovascular.

-Sociedad Argentina de infectología, Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de la infección por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas 2012. Capitulo XVIII, síndrome lipodistrofia.

-Sociedad Argentina de infectología, consenso argentino de tratamiento antirretroviral 2014-2015, capitulo 17, 18.

-Antonelli LR, Mahnke Y, Hodge JN, et al. Elevated frequencies of highly activated CD4+T cells in HIV+ patients developing immune reconstitution inflammatory syndrome. Blood 2010.

- Drs. Gonzalo Miranda G, Carolina Díaz G, Holvis Dellien Q, Int. Héctor Hermosilla. Enfrentamiento imagenológico de las lesiones cerebrales en paciente HIV. Revista Chilena de Radiología. Vol. 14 N° 4, 2008; 200-207.

- Reconstitución inmune en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana y afecciones fúngicas. Educación Médica Continuada-Galderma S. A. Localizador 08-001 Med Cutan Iber Lat Am 2008.

Imágenes del caso