Discusión  del caso clínico. | Presentación |

Objetivos:

• Evaluar los posibles diagnósticos de nuestro paciente.

• Mencionar características del DRESS. 

• Evaluar tratamiento del DRESS.

• El acné y su implicancia en la atención diaria.

• Consideraciones finales.

Nos encontramos ante un paciente de 16 años de edad que realizó tratamiento reciente con minociclina y posteriormente presentó exantema morbiliforme pruriginoso asociado a fiebre, astenia, eosinofilia y hepatitis aguda severa. 

Ante estos cuadros se deben plantear múltiples diagnosticos diferenciales, dentro de ellos:

Reacciones cutáneas a drogas:

Enfermedades autoinmunes:

• Lupus eritematoso sistémico.
• Enfermedades de Kawasaki.
• Enfermedad de Still.

Enfermedades infecciosas:

• Virales (parvovirus B19, parvovirus 6, mononucleosis infecciosa, sarampión, VHS, VIH, virus de hepatitis A y B).
• Bacterianas (escarlatina, síndrome de escaldadura estafilocócica, síndrome de shock tóxico).

Otros:

El linfoma cutáneo de células T se aleja al diagnóstico del paciente porque éste se presenta generalmente en la edad adulta, entre los 50-60 años. Dentro de las enfermedades infecciosas, las bacterianas como la escarlatina y el síndrome de escaldadura estafilocócica se presentan en la infancia, generalmente en niños menores de 10 años y el síndrome de shock tóxico se presenta con necrosis de la piel asociado a falla multiorgánica con leucocitosis y reactantes de fase aguada elevados. Las entidades virales se caracterizan por exantema asociados a linfocitosis y generalmente se presentan posterior a virosis de vías aéreas superiores asociadas a hepatoesplenomegalia y linfadenopatías, con una duración del cuadro de 3 a 7 días. 

Recordemos que el paciente presentaba leucocitosis con eosinofilia, reactantes de fase aguda de valores bajos, hemocultivos negativos y anticuerpo antiestreptolisina, VDRL, serologías de virus de Epstein Barr, virus de hepatitis A, B y VIH negativos.

Otro diagnóstico que debemos tener en cuenta son las enfermedades autoinmunes, dentro de ellas está el lupus eritematoso sistémico con afectación cutánea, que se caracteriza por eritema discoide, rash malar y lesiones en zonas fotoexpuestas con úlceras orales y compromiso articular asociado a anticuerpo antinuclear positivo; recordemos que nuestro paciente presentaba anticuerpo negativo. La enfermedad de Still se presenta en adolescentes, pero con un exantema máculopapular asalmonelado y evanescente con compromiso de las articulaciones y mialgias invalidantes, y la enfermedad de Kawasaki es una vasculitis que se presenta durante la infancia. 

Por último, se encuentran las reacciones cutáneas a drogas, entre ellas: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica que se caracterizan por afectación mucocutánea (mayor compromiso de mucosas), afectando 2 o más territorios, manifestándose dentro de las primeras dos semanas del consumo del fármaco asociado a leucocitosis, reactantes de fase aguda elevados y compromiso hidroelectrolítico severo. 

A este grupo también pertenece la reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos conocido como DRESS, el cual considero que presenta nuestro paciente.

Síndrome de DRESS

Es una reacción adversa por hipersensibilidad, de etiología desconocida, de tipo idiosincrático grave, infrecuente y potencialmente mortal. Se asocia a una mortalidad de hasta el 10 % secundaria al compromiso hepático y renal. 

Como se mencionó previamente, esta entidad se desencadena como una reacción a drogas. Para detallar los fármacos involucrados, Descamps y colaboradores realizaron una revisión literaria de 131 publicaciones que incluían 172 casos de síndrome de DRESS, en el que se encontraron 44 fármacos:

The DRESS Syndrome: A Literature Review. Patrice Cacoub, MD, PhD,a,b Philippe Musette, MD, PhD,c Vincent Descamps, MD, PhD,e,f Olivier Meyer, MD, PhD,g. Chris Speirs, MD,h Laetitia Finzi, MD, PhD,i Jean Claude Roujeau, MDd.

Entre los más frecuentes relacionados con esta entidad se encuentran la carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, allopurinol y dentro del grupo de los antibióticos la minociclina.

Se estima una incidencia de uno de cada 1.000 a 10.000 nuevos usuarios de medicamentos y constituye la primera causa de hospitalización por complicaciones dermatológicas. La edad promedio reportada es de 40.7 ± 20.9 años de edad, siendo más frecuente en hombres.

Su fisiopatología no está totalmente dilucidada, pero se sabe que existe un estado de inmunosupresión, donde interviene una respuesta inmunitaria contra el medicamento o sus metabolitos en contexto de una susceptibilidad genética (farmacogenética) y una reactivación de virus del grupo herpes (virus herpes humano 6 (VHH-6), VHH-7, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus).

De la farmacogenética se sabe que existe una deficiencia genética de enzimas desintoxicantes que conducen a la acumulación de metabolitos de fármacos que se unen a macromoléculas celulares que causan la muerte celular o inducen una respuesta inmunológica secundaria a través del complejo mayor de histocompatibilidad.

Existe una reactivación viral a expensas de una inmunodepresión que se observa en esta entidad, evidenciada por una disminución de los linfocitos B totales y de los niveles de inmunoglobulinas en suero, lo que genera una supresión inmune que contribuye a la reactivación del grupo herpes virus. Esto favorece a las células T CD8 circulantes que aumentan en número generando una respuesta inmunitaria, principalmente contra los antígenos virales. El virus herpes humano tipo 6 es el más frecuente involucrado ya que se presenta de manera latente con capacidad de reactivarse en más del 95% de la población, el mismo se trasmite en la infancia. 

Los síntomas aparecen entre las 3 y 12 semanas del consumo del fármaco, caracterizado por la tríada: exantema, fiebre y poliadenopatías. El compromiso cutáneo se presenta en el 85% de los casos, como una erupción macular eritematosa de tipo morbiliforme localizada en la cara, el tronco y las extremidades, que evoluciona a una erupción eritematosa papular, confluente, simétrica y pruriginosa. Puede asociarse con vesículas, ampollas, pústulas, lesiones en diana atípicas, púrpura y descamación. Se destaca edema facial, principalmente en la frente, región periorbitaria, manos y pies, así como la presencia de conjuntivitis. Pueden encontrarse adenopatías simétricas de más de 2 cm de diámetro, así como hepatoesplenomegalia. En el 94% de los casos presenta compromiso hepático, manifestándose con hepatomegalia, aumento leve de las transaminasas hasta una hepatitis aguda severa con requerimiento de trasplante. El 8% presenta compromiso renal como nefropatía túbulointersticial con elevación de creatinina, hematuria microscópica, proteinuria e insuficiencia renal aguda. El 5% presenta afección pulmonar  manifestándose como neumonitis eosinofílica caracterizada por disnea, tos seca y broncoespasmo; en la radiografía de tórax se pueden observar infiltrados simétricos bilaterales. El 2% tiene afección del sistema nervioso central (SNC) produciendo meningoencefalitis y puede provocar coma, convulsiones, cefalea, trastornos del habla, paresia y parálisis del nervio craneal; y un 2% presenta afección cardíaca, que puede ser pericarditis o miocarditis. Raramente puede afectar tiroides (hipotiroidismo transitorio o tiroiditis), páncreas, colon, músculo y serosas o presentar síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Debemos tener en cuenta que existe una relación entre el fármaco y el daño órgano blanco.

En cuanto al compromiso cardíaco este se puede manifestar entre el día 0 hasta 40 días posterior al consumo de la droga, como una miocarditis por hipersensibilidad (miocarditis eosinofílica aguda y miocarditis eosinofílica necrotizante aguda). Estas se presentan con alteración del electrocardiograma a nivel del segmento ST u onda T, retraso de la conducción, bloqueos o taquicardia sinusal. También se produce elevación de las enzimas cardíacas y la ecocardiografía muestra disfunción sistólica y derrame pericárdico.  La miocarditis eosinofílica necrotizante aguda, es una forma severa de hipersensibilidad miocárdica que se presenta con dolor de pecho, elevación del segmento ST y de las enzimas cardíacas, con evidencia en ecocardiograma de aumento del grosor de la pared y falla biventricular. Presentando una tasa de mortalidad mayor del 50%. 

El paciente presentó una alteración electrocardiográfica con patente de bradicardia auricular (ondas P positivas que pasan a hacer negativas en una misma derivación) con respuesta cronotrópica positiva cursando de manera asintomática y hemodinámicamente estable, interpretándose como secundario a elevación del tono vagal por entrenamiento físico. En éste contexto la aurícula censa una frecuencia cardíaca disminuida, por lo que genera una despolarización ectópica de la misma, no requiriendo tratamiento y pudiendo revertir la alteración de manera espontánea. Considero por lo dicho previamente, que ésta alteración no se encuentra en relación con el síndrome de DRESS.

A nivel de la analítica se puede evidenciar leucocitosis con eosinofilia en un 66% y linfocitosis atípica en un 27%.

Existen criterios diagnósticos para el síndrome de DRESS:

Síndrome de DRESS: abordaje diagnóstico y terapéutico. Dr. Marco Tulio Gómez Cerdas, Dra. Tatiana María Corrales Morales, Dr. Oscar Ugalde Jiménez. Revista Médica Sinergia Vol.4 Num: 6 - Junio 2019 pp: 60 – 72.

Nuestro paciente presentaba la mayoría de los criterios, con lo cual se confirma el diagnóstico.

En cuanto al tratamiento, lo primero que debemos hacer es suspender el fármaco desencadenante. Existen tratamientos múltiples según el grado de severidad con respecto al compromiso sistémico. En casos leves en donde no se observa compromiso sistémico el tratamiento es con corticoides tópicos, si presenta signos de severidad (transaminasas mayor de 5 veces lo normal, afectación renal, neumonía o afectación cardíaca) se debe realizar prednisona de 1-2 mg/kg/día, y en caso de signos potencialmente mortales (encefalitis, hepatitis grave, insuficiencia renal o respiratoria) se realizará pulsos de metilprednisolona 1 g/día por 3 días. En este último caso se aconseja la administración simultánea con inmunoglobulina 2 g/kg/día por 5 días. En aquellos casos que presenten prurito se puede administrar antihistamínicos y existen reportes en los que se aconseja el uso de N-aceltilcisteína a dosis de 400-800 mg cada 8 horas por 4-7 días, con el fin de reponer la capacidad antioxidante e inhibir las reacciones inmunes mediadas por citoquinas. En caso de compromiso sistémico asociado a PCR virales detectables se debe realizar tratamiento con antivirales (ganciclovir o foscarnet). Si no hubiese respuesta ante el tratamiento, existen reportes donde la ciclosporina sería una elección útil como inmunomodulador.      

Tras discontinuar el tratamiento sistémico con corticoides, 18.5 % de los pacientes puede presentar recaídas que responden al reiniciar corticoterapia nuevamente y el 77.8 % se recupera sin complicaciones. Por lo tanto el tratamiento se debe realizar por 3 a 6 meses para evitar recaídas después de la estabilización clínica. Además se debe contraindicar la reexposición al medicamento y advertir a los familiares de primer grado que tienen riesgo 4 veces mayor de sensibilidad a los mismos fármacos con respecto a la población general. 

Acné

Recordemos que nuestro paciente realizó tratamiento con minociclina por presentar acné, por lo que voy a realizar algunas consideraciones acerca de esta afección.

Ésta es una enfermedad que afecta a la unidad pilosebácea, con una incidencia entre 30-85% de la población, entre 12-24 años de edad. 

La lesión primaria es el microcomedón que puede evolucionar hacia comedón cerrado o abierto, la glándula sebácea aumenta la secreción de sebo, se produce queratinización folicular con posterior colonización del folículo por Propionibacterium acnes, generando inflamación y respuesta inmune observándose pápulas, pústulas o nódulos. 

En cuanto al tratamiento, si las lesiones son inflamatorias leves se realiza de manera tópica con antibióticos y antimicrobianos, dentro de éste último grupo se encuentra el peróxido de benzoílo, uno de los recursos terapéuticos más eficaces que actúa como un poderoso agente bacteriostático y posiblemente bactericida. Se cree que su acción se debe a la oxidación de proteínas bacterianas por oxígeno activado, que se libera cuando la droga es descompuesta en la piel por la cisteína. También tiene efecto contra las levaduras y su gran ventaja es que no induce resistencia bacteriana. 

El tratamiento no debe realizarse por más de 3 meses, ni como monoterapia y no debe combinarse con tratamiento antibiótico sistémico.

En caso que las lesiones inflamatorias sean moderadas o graves el tratamiento debe ser sistémico, y se indica en aquellos pacientes con mala respuesta terapéutica a antibióticos tópicos, en aquellos con tendencia a formar cicatrices e hiperpigmentación post-inflamatoria y con compromiso de acné en tronco y espalda con difícil acceso a las aplicaciones de un tratamiento local.

Debemos tener en cuenta que cuando se indica un tratamiento sistémico se debe realizar de manera prolongada (6-8 meses), que el mismo actúa a las 4 semanas provocando exacerbación del cuadro y no debe indicarse tratamiento antibiótico tópico y oral diferentes por mayor posibilidad de generar resistencia antibiótica.  

Por último debemos tener en cuenta el impacto emocional del acné que puede ser difícil de predecir y que se presenta ante una población vulnerable. Existen reportes de casos en los que se refleja ésta problemática.

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